肺纖維化是一種嚴(yán)重的肺部疾病，其持續(xù)進(jìn)展將導(dǎo)致肺換氣功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重影響患者身心健康，其中尤以特發(fā)性肺纖維化為甚，明確診斷后僅50%的患者有機(jī)會(huì)生存2-3年。由于目前臨床上仍缺乏對肺纖維化的特異性治療方法，所以肺纖維化被稱為“不是癌癥的癌癥”。

一、什么是肺纖維化

      纖維化是正常組織受損后被過度增生的纖維組織替代的過程。肺組織的纖維化可以理解為受損肺組織自我修復(fù)留下“瘢痕”的過程。正常的肺組織由肺實(shí)質(zhì)（支氣管與肺泡）和肺間質(zhì)（結(jié)締組織、淋巴管、神經(jīng)纖維及血管）組成。肺間質(zhì)分布在所有肺實(shí)質(zhì)之間，起連結(jié)、充填、固定、營養(yǎng)等作用，保證了肺組織的彈性，讓肺泡可以儲(chǔ)存大量氧氣，保證人體自如地呼吸。由于肺組織具有較強(qiáng)的代償能力，當(dāng)小部分肺組織失去功能，余下的肺組織也能滿足人體的需求。但是，當(dāng)肺組織形成大量“瘢痕”，則會(huì)影響日常生活。

      臨床上，肺纖維化一般指間質(zhì)性肺疾病的終末期改變。彌漫性肺纖維化的肺組織形似絲瓜瓤或者蜂窩，所以肺纖維化也被稱作絲瓜肺或蜂窩肺。

二、間質(zhì)性肺疾病與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎

      間質(zhì)性肺疾病亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病，是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病(1)。間質(zhì)性肺疾病可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。

      特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是間質(zhì)性肺炎中的特殊類型，是一組經(jīng)過系統(tǒng)篩查后沒有明確病因的間質(zhì)性肺炎，包括三類：主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（包括特發(fā)性肺纖維化）、少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及未能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診斷有一定復(fù)雜性，需要經(jīng)過間質(zhì)性肺疾病專家、胸部影像學(xué)專家以及病理學(xué)專家多學(xué)科討論，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的評估、診斷過程。

      臨床最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性肺纖維化，近年來病例呈明顯增多的趨勢。目前認(rèn)為，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生起源于肺泡反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù)，成纖維細(xì)胞過度激活以及過量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致纖維瘢痕形成、肺部結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失(2)。

三、肺纖維化的體征和癥狀

      肺纖維化患者初期癥狀隱匿，隨病情發(fā)展肺部彈性逐漸下降，換氣功能受到影響，癥狀逐漸明顯并進(jìn)行性加重。肺纖維化患者最常見的癥狀是呼吸困難，肺纖維化程度輕的早期患者活動(dòng)過后會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，癥狀隨著疾病進(jìn)展呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重時(shí)在靜息的情況下就會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。其次，大部分患者也會(huì)表現(xiàn)為持續(xù)性干咳。少數(shù)患者會(huì)有咯血、胸痛和喘鳴。肺纖維化患者常因呼吸道感染引起疾病的加重和進(jìn)展。

      大部分肺纖維化患者可見杵狀指，表現(xiàn)為手指或足趾遠(yuǎn)端增生、肥厚、呈杵狀膨大。疾病晚期，肺纖維化患者有明顯的唇甲紫紺、肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全。就診時(shí)，醫(yī)生可在患者雙肺基底部聞及吸氣末細(xì)小的Velcro啰音（爆裂音），肺功能檢測提示彌散量降低和/或限制性通氣功能障礙，血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y甚至I型呼吸衰竭。胸部X片和胸部高分辨率CT檢查可輔助診斷肺纖維化病變。

四、引起肺纖維化的原因

1）職業(yè)和環(huán)境因素

      肺纖維化與工作、生活環(huán)境息息相關(guān)。長時(shí)間接觸到一些粉塵、灰塵、化學(xué)的環(huán)境，引起肺部持續(xù)損傷和修復(fù)，形成肺纖維化。矽肺、煤工塵肺是典型的因職業(yè)和環(huán)境因素導(dǎo)致的肺纖維化性職業(yè)環(huán)境性肺病。

2）吸煙

      吸煙者患肺纖維化的可能性大大增加，尤其是吸煙指數(shù)（=每天吸煙包數(shù)×吸煙年數(shù)）超過20包年的吸煙者。

3）放射治療

      惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)腫瘤）患者，接受胸部放射治療后，放射區(qū)域內(nèi)的肺組織受到損傷而引起的炎癥反應(yīng)，也稱為放射性肺炎。一般慢性放射性肺炎表現(xiàn)為放射性肺纖維化，癥狀出現(xiàn)于放療后的6-12個(gè)月。

4）藥物

      藥物是造成肺纖維化的一種可能的病因。慢性毒性通常表現(xiàn)為不可逆的肺纖維化，與藥物持續(xù)使用有關(guān)。磺胺類抗生素，甲氨蝶呤等免疫調(diào)節(jié)劑，博來霉素、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、百消安等抗腫瘤藥物，胺碘酮、托卡尼等抗心律失常藥以及可卡因等精神類藥物可能引起肺纖維化。另外，免疫治療藥物如PD-1/PD-L1、托珠單抗，靶向治療藥物吉非替尼等也可能引起肺纖維化。

5）結(jié)締組織病

      結(jié)締組織病是多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。結(jié)締組織病累及肺部會(huì)引起肺纖維化，同時(shí)肺纖維化也可能是結(jié)締組織病的首發(fā)表現(xiàn)。常見的可以累及呼吸系統(tǒng)的結(jié)締組織病有系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等，常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)腫痛、口干眼干、皮疹等癥狀。呼吸系統(tǒng)受累引起的肺纖維化也是導(dǎo)致結(jié)締組織病患者死亡的重要原因之一。

6）胃食管反流

      胃食管返流是因食管下括約肌功能障礙和食管體部運(yùn)動(dòng)異常以及其他原因等致使胃酸返流入食管及以上不問引起食管黏膜損傷并引發(fā)一系列并發(fā)癥狀的一種疾病，多有反酸、燒心的表現(xiàn)。近年來越來越多研究顯示胃食管返流與肺纖維化相關(guān)，可能與反流所致的微小吸入有關(guān)聯(lián)。不僅如此，肺纖維化還有可能加重胃食管反流。

7）新型冠狀病毒感染

      隨著新冠病毒的流行，越來越多的人們關(guān)心感染新冠病毒后是否會(huì)對身體造成長期影響，尤其是肺部是否會(huì)形成慢性損傷。目前國內(nèi)外關(guān)于新冠引起的肺纖維化治療研究較少。從目前已有的證據(jù)看來，新型冠狀病毒感染屬于急性呼吸道病毒感染，具有一定自限性，一般不會(huì)引起慢性的肺部損傷。絕大多數(shù)輕癥、中癥新型肺炎患者經(jīng)過治療后，肺部病灶范圍基本可以完全吸收，不會(huì)出現(xiàn)慢性肺纖維化樣的改變。但是，新冠重癥患者，尤其是老年重癥患者，治愈后出現(xiàn)肺纖維化的后遺癥幾率較大(3, 4)。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥病人的肺組織中可見部分肺泡腔滲出物肌化和肺間質(zhì)纖維化。重癥患者肺部損傷不是病毒對肺部的直接攻擊，而是病毒刺激的自身免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。

（作者此文已發(fā)表于家庭醫(yī)學(xué)，2022）

參考文獻(xiàn)：

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2. Lederer DJ, Martinez FJ. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The New England journal of medicine 2018; 378: 1811-1823.

3. McDonald LT. Healing after COVID-19: are survivors at risk for pulmonary fibrosis? American journal of physiology Lung cellular molecular physiology 2021; 320: L257-l265.

4. 李秀梅, 劉偉, 常然, 等. 新型冠狀病毒肺炎影像演變規(guī)律及肺纖維化危險(xiǎn)因素[J]. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2022,30(1):29-34.